La ricerca ha dimostrato che il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) non è un ammasso passivo di cellule, ma un architetto attivo del proprio microambiente. Al centro di questo processo c’è la proteina hMENA, individuata anni fa dal team della Dott.ssa Paola Nisticò.
Questo studio, pubblicato proprio oggi, 17 febbraio 2026, sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer, rappresenta una pietra miliare nella comprensione dei fallimenti dell’immunoterapia. I ricercatori dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRE) di Roma hanno decodificato il «sistema difensivo» con cui il cancro ai polmoni si rende invisibile e inattaccabile.
La ricerca rivela che la variante hMENAv6 agisce specificamente all’interno dei fibroblasti associati al cancro (CAF), trasformandoli in complici del tumore. Questi fibroblasti modificati producono una matrice extracellulare (ECM) estremamente densa e rigida, composta da proteine come la fibronectina. Questa struttura agisce letteralmente come le mura e i fossati di una città medievale: crea una barriera fisica che impedisce ai linfociti T, le cellule del sistema immunitario, di penetrare nella massa tumorale.
Anche quando l’immunoterapia «risveglia» i linfociti, questi rimangono bloccati all’esterno, incapaci di sferrare l’attacco.
Il «Circolo Vizioso»: hMENA e la via del TGF-β
Oltre alla barriera fisica, lo studio ha identificato un meccanismo di guerra chimica molecolare. Le cellule barriera attivano la via di segnalazione del TGF-β (Transforming Growth Factor beta), una proteina che agisce come un potente immunosoppressore. Il TGF-β svolge due funzioni letali: da un lato «addormenta» le difese immunitarie attive, dall’altro favorisce il reclutamento delle cellule T regolatorie (Treg), che hanno il compito di spegnere la risposta immunitaria dell’organismo.
La scoperta più inquietante è l’esistenza di un circolo vizioso di rinforzo reciproco: la presenza di hMENA stimola la produzione di TGF-β, il quale a sua volta mantiene alti i livelli di hMENA nei fibroblasti. Questo feedback positivo consolida e corazza il microambiente tumorale nel tempo, rendendolo progressivamente sempre più resistente ai farmaci.
Diagnostica e Terapie Future: la «Firma Molecolare»
Grazie al lavoro dei bioinformatici dell’IRE, lo studio ha identificato una specifica firma molecolare di 9 geni associata a questo microambiente ostile. Analizzando ampi database di pazienti (come il The Cancer Genome Atlas), i ricercatori hanno confermato che i tumori che presentano questa firma sono associati a una prognosi peggiore e a una resistenza quasi totale alle attuali immunoterapie (ICT).
Questa scoperta ha un valore clinico immediato: permetterà in futuro di sottoporre i pazienti a uno screening molecolare per prevedere se risponderanno o meno al trattamento standard.
Sul fronte terapeutico, l’obiettivo dell’Unità di Immunologia e Immunoterapia dell’IRE è ora sviluppare inibitori farmacologici in grado di rompere questo «scudo» bloccando hMENA o la sua interazione con il TGF-β, aprendo la strada a terapie combinate che possano finalmente abbattere le mura della fortezza tumorale.
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